• Телефон Малдера в сериале - 555-0199. Этот номер принадлежит также семейству Берманов в фильме «Красота по-американски» (1999). И тот же самый телефон Аль Пачино оставляет на автоответчике Рассела Кроу в фильме «Свой человек» (1999).
• Малдер пользуется пистолетом Glock (в первом сезоне), а также Вальтером в ножной кобуре. Скалли использует только Walther PPK/S.
• Сериал упоминается в книге Стивена Кинга «Девочка, которая любила Тома Гордона».
• Актёр Николас Ли, который играл, начиная со второго сезона, Алекса Крайчека, засветился также в эпизоде 1x13 «Транссексуал» («Gender Bender»), где появляется в роли одной из жертв; Скалли и Малдер допрашивают его в больнице примерно на 35 минуте.
• В первом эпизодe (Pilot) человек, сидящий за Скалли в самолете, это отец Дэвида Духовны.
• В серии 1x12 «За морем» («Beyond the Sea») на 8.10 минуте видна на вешалке кепка, эту кепку Фокс Малдер взял после того, как был похищен Макс Фениг из серии 1x9 «Падший ангел» («Fallen Angel») на 38 минуте.
• Фокс Малдер и Дана Скалли на протяжении всего сериала используют арендованные автомобили. При этом фирма, которая предоставляет авто, всегда одна и носит название Lariat (об этом говорят наклейки на бамперах машин агентов).
• Второй эпизод девятого сезона (Nothing Important Happened Today II) посвящен Чаду Келлеру (Chad Keller), о чем сообщается перед финальными титрами серии. Чад Келлер был ученым, занятым в аэрокосмической промышленности и являлся близким другом Криса Картера и его супруги. Он погиб во время атаки террористов в Нью-Йорке в сентябре 2001 года.
• Ричард Белзер, известный по роли детектива Манча из сериала «Закон и порядок. Специальный корпус» (1999), появляется в 3 серии 5-го сезона в роли все того же детектива Манча.
• Похищение Скалли инопланетянами во втором сезоне не было изначально запланировано по сценарию: это был вынужденный шаг, так как Джиллиан Андерсон забеременела в самый разгар съемок первого сезона. Уже через 10 дней после родов её вернули к съёмкам, играя в которых измождённую Скалли ей даже не приходилось притворяться. Также режиссёру пришлось отстоять место Андерсон в сериале - руководство студии Fox хотело выгнать Джиллиан за нарушение контракта.
• Судно «Пайпер Мару» с засекреченным маршрутом также фигурирует в фильме «Чужой против хищника» (2004).
• Похищение Малдера инопланетянами в конце седьмого сезона не планировалось. В 1999 году, перед стартом седьмого сезона на ТВ, Дэвид Духовны подал иск против 20th Century Fox. Актер утверждал, что по контракту студия должна была выплачивать ему 5 % от доходов сериала, но он получал гораздо меньше, даже несмотря на кассовый успех полнометражного фильма «Секретные материалы: Борьба за будущее» (1998). Иск был удовлетворен и Духовны получил около 20 млн. долларов, но отношения с Крисом Картером были испорчены. В конце концов, в мае 2000 года агент Малдер покинул сериал, как главный герой. В восьмом сезоне герой Духовны полноценно появился лишь в семи последних сериях, а в заключительном сезоне - в финальных двух сериях. Отчасти, все произошедшее можно объяснить и тем, что Дэвид Духовны был занят созданием сценариев и режиссурой некоторых эпизодов седьмого и девятого сезонов.
• 10 серия 6 сезона рассказывает об Альфреде Феллиге, который фотографировал места преступлений раньше приезда полиции. Это отсылка к реальному фотографу Артуру Феллигу (Arthur Fellig), известному как Уиджи, который также зачастую оказывался на месте преступления раньше полицейских.

Специальный агент Дана Скалли получает инструкции от своего шефа из Вашингтона. Он поручает Скалли работу в неофициальном проекте «Секретные материалы» — архиве таинственных, нерешённых дел ФБР, связанных с паранормальными явлениями. Скалли проинструктирована, чтобы войти в доверие к Фоксу Малдеру, агенту, занимающемуся расследованием дел из «Секретных материалов». Малдер проявляет специфический интерес к ряду таинственных случаев, происходящих по всей территории США, но связанных одним общим признаком — две странные красные отметки на коже жертв. Малдер и Скалли летят в Белфлур, штат Орегон, расследовать смерть Кэрен Свенсон, ученицы средней школы, которая загадочно умерла, и чей труп отмечен двумя красным точками.

Малдер и Скалли исследуют странное исчезновение полковника Роберта Будахаса, военного лётчика-испытателя, который (как выяснилось позже) испытал психическое расстройство и был госпитализирован. Малдер подозревает, что Будахас разделил судьбу шести других пилотов, загадочно исчезнувших с авиабазы Элленс после участия в испытательных полётах на экспериментальных самолётах, построенных с использованием технологий НЛО.

Агент ФБР Том Колтон описывает Скалли ряд преступлений, которые, как он считает, были совершены серийным убийцей. Все жертвы были убиты в закрытых помещениях, из каждого тела была вырвана печень. Несмотря на недовольство Колтона, Малдер был привлечён к делу, и находит странные отпечатки пальца человека в здании офиса с высоконадёжной системой безопасности, где был убит бизнесмен Джордж Ашер. Малдер сравнивает печатные издания со статьями о подобных убийствах. Они происходили в Соединённых Штатах каждые тридцать лет, начиная по крайней мере с 1903 года. В каждом случае у пяти жертв была вырвана печень.

На берегу озера Окободжи в штате Айова таинственный яркий свет спускается с ночного неба и забирает Руби Моррис из её спального мешка, в то время как её брат Кевин отчаянно зовёт мать на помощь. Малдер запрашивает, чтобы ФБР исследовало исчезновение Руби Моррис после того, как об этом было сообщено в бульварной газете. Скалли и шеф Блевис обращают внимание на сходство этого случая с инцидентом, случившемся в детстве Малдера, когда его сестра была похищена инопланетянами.

Малдер и Скалли расследуют ужасное убийство Роджера Крокетта, бездомного человека, на которого напали и отгрызли руку в лесистой области в пригороде Атлантик-Сити. Малдер полагает, что смерть связана с подобным инцидентом, который произошёл в Нью-Джерси в 1947 году, когда на глазах у семьи мужчина был схвачен и утащен в лес.

Сотрудники тайного правительственного агентства привлекают Малдера и Скалли к осмотру двух мужских трупов. Жертвы, как кажется, задушены изнутри. Когда агенты отказываются что-либо сказать, Малдер делает вид, что никогда не сталкивался с подобными случаями в «Секретных материалах». Позже он признаётся Скалли, что солгал. Малдер приписывает смертельные случаи психокинетичекой силе.

Агент Джерри Ламана, ранее работавший с Малдером, приходит к нему с проблемой в расследовании важного для его карьеры дела: убийства Бенджамина Дрэйка, главного управляющего компании «Евриско», погибшего от разряда электричества, при помощи Центральной Операционной Системы (которая управляет всеми процессами в здании) кем-то, кто имел доступ к системе. Опасаясь провалить дело, Ламана присваивает себе отчёт Малдера и результаты изысканий Скалли.

Малдер и Скалли просматривают видеозапись, сделанную двумя геофизиками, работавшими в проекте «Арктический лёд», научной экспедиции, организованной правительством Соединённых Штатов. Их миссия заключалась в добыче образцов глубокого льда, который образовался ещё на заре человечества. Но что-то пошло не так. Два участника экспедиции совершили самоубийства. Малдер и Скалли назначены расследовать случай. Вместе с ними на станцию отправились: геолог Денни Мёрфи, врач Лоренс Ходж и токсиколог Нэнси да Сильва.

Малдер и Скалли отправляются в Хьюстон после того, как служащая NASA Мишель Дженеро показывает им доказательства того, что космический челнок может быть саботирован. Недавно запуск пришлось прервать буквально за секунду до старта, а сейчас планируется новый запуск. Человек, ответственный за программу — легендарный астронавт подполковник Маркус Аурелиус Белт. Он утверждает, что нет ничего в отменённом запуске, о чём бы он не знал, и что саботаж — это нонсенс. Второй запуск проходит без каких-либо проблем, но вскоре центр управления полётами сталкивается с затруднениями в связи с устройством. Всё это как-то связано с тем, что случилось с Белтом во время его последнего полёта и теперь влияет на его поступки.

Получив информацию от «Глубокой глотки», специальный агент ФБР Фокс Малдер встаёт на пути Департамента обороны, производящего зачистку места приземления НЛО в Висконсине. Он отправляется в путь и находит место крушения, но тут же схвачен солдатами. На гауптвахте Малдер встречает Макса Фенига, уфолога-любителя, который также был взят под стражу неподалёку от места зачистки. Скалли вытаскивает Малдера, но у того по-прежнему большие неприятности. Когда Фенига обнаруживают мёртвым, становится очевидно, что в правительстве есть силы, которые пойдут на что угодно, чтобы сохранить существование внеземных форм жизни в тайне.

В Гринвиче, штат Коннектикут, пара находит девочку, Тину Симмонс, которая стоит в одиночестве. Неподалёку, на качеле сидит её мёртвый отец, на шее у него два разреза. Малдер берётся за это дело и проверяет его вместе со Скалли, которая обнаруживает, что из тела Джоэла было выкачено больше 4-х литров крови, а в тканях были обнаружены успокоительные растительного происхождения. Малдер уверен, что смерть мужчины похожа на случаи увечья скота от НЛО.

К Малдеру обращается его бывшая возлюбленная, инспектор Скотланд-Ярда Фиби Грин, которой нужна помощь в расследовании дела. Ко времени встречи агентов 3 британских политика спонтанно воспламенились и сгорели дотла. Никаких следов катализатора обнаружено не было, и мало что соединяло три дела между собой. Грин находится в США в целях обеспечения безопасности сэра Майкла Марсдена и его семьи, и хочет быть уверена, что во время поездки с ним ничего не случится.

После того, как похищены два студента колледжа, Малдер подозревает, что они имеют дело с серийным убийцей. Он готов взяться за дело в одиночку, ведь Скалли недавно потеряла горячо любимого отца, но та настаивает на совместной работе даже в такое непростое время. Малдера раздражает, что Лютер Ли Боггс, самопровозглашённый медиум, которого вскоре должны казнить в газовой камере, предлагает ему информацию в обмен на пожизненное заключение.

Малдер и Скалли расследуют серию странных смертей здоровых молодых людей, умерших от сердечных приступов после полового акта. Малдер считает, что сердечные приступы были вызваны большим количеством феромонов, хотя Скалли скептически к этому относится. География убийств приводит следователей в Массачусетс к религиозному культу, известному, как «Кровная родня». Секта позволяет Малдеру и Скалли посетить групповые собрания при условии, что они сдадут оружие. Сектанты также расстроены известием о том, что кто-то из них совершает убийства во внешнем мире.

Скалли помогает бывшему коллеге, Джеку Уиллису, в задержании жестоких банковских грабителей Уоррена Дюпре и Лулы Филлипс. Следуя анонимной наводке, два агента загоняют Дюпре в угол во время неудавшегося ограбления. Дюпре ранит Уиллиса выстрелом из дробовика, но сам оказывается застрелен Скалли. Дюпре умирает, но Уиллис в конце концов остаётся в живых, однако тело Дюпре реагирует на воздействия дефибриллятора, применяемого к Уиллису. Уиллис очнулся в больнице несколькими днями позже, но теперь у него более мрачная личность. Он находит тело Дюпре и отрезает пальцы его рук, чтобы забрать обручальное кольцо перед тем, как исчезнуть из больницы. Скалли объясняет Малдеру, что Уиллис был одержим делом Дюпре-Филлипс в течение года, и сознаётся, что встречалась с Уиллисом, когда он был её инструктором в академии ФБР.

В 1989 году в здании федерального исправительного учреждения Ташму (Пенсильвания), заключённый Джо Крэндалл слышит крики из тюремного лазарета. Внутри он находит тюремного доктора Джо Ридли, ампутирующего руку приятелю Крэндалла — заключённому Джону Барнетту. Несмотря на то, что Ридли угрожает Крэдаллу скальпелем и говорит, будто Барнетт мёртв, тот не верит. Четырьмя годами позже, Малдер узнаёт от своего бывшего руководителя, Рэджи Пердю, о записке, найденной после ограбления ювелирного магазина, в которой кто-то насмехался над Малдером. Агент узнаёт, что послание было написано Джоном Барнеттом, которого он помог упрятать за решётку во время своего первого дела. Даже несмотря на то, что Барнетт, предположительно, умер в тюрьме, на записке явно его почерк.

Иракский истребитель сбивает НЛО рядом с ирако-турецкой границей. Позже, в Рэгане (Теннесси) водитель грузовика по имени Ранейм стреляет во что-то в темноте, когда над ним пролетает НЛО. Агенты Малдер и Скалли занимаются расследованием явления на следующий день, но Ранейма быстро отпускают местные власти, которые не желают сотрудничать с ФБР. Женщина ненадолго заимствует ручку Скалли и затем агентам приходится вернуться в Вашингтон.

ФБР вызывают на помощь шерифу Морису Дэниэлсу, который уверен, будто молодой проповедник, Сэмюэль Хартли, находится в ответе за несколько смертей. С самого детства Хартли по общему мнению был способен исцелять наложением рук. Будучи ребёнком, он воскресил человека, сильно обгоревшего и признанного мёртвым. Он и его приёмный отец, Кэлвин Хартли, теперь колесят с проповедями, но несколько последних попыток Сэмюэля исцелить людей привели к смертельным исходам. Шериф Дэниэлс озабочен происходящим, считает Сэмюэля убийцей и ищет доказательства для его ареста. Малдер не так уверен в этом и пытается понять, не замешаны ли в деле иные силы.

Малдер и Скалли отправляются в резервацию индейцев Трего, в штате Монтана, для расследования убийства американского индейца, Джозефа Гуденснейка, которого застрелил владелец ранчо — Джим Паркер. Первоначально кажется, что мотивом убийства стал спор по поводу прав на участок земли, хотя Паркер утверждал, что он скорее стрелял в чудовищное животное, чем в человека. Сын Паркера, Лайл, отмечен шрамами, которые подтверждают историю его отца.

В национальном лесу Олимпик в штате Вашингтон, группа лесорубов бежит по лесу, пытаясь спастись от некой опасности. Но в конечном счёте они погибают от большого роя небольших светящихся зелёных насекомых. Позже в штаб-квартире ФБР, Малдер показывает Скалли фото пропавших лесорубов, сказав ей, что ещё одна группа лесорубов исчезла подобным образом в лесу в 1934 году. Агенты отправляются в лес, где они встречают инспектора Федеральной лесной службы Ларри Мура, а также начальника службы безопасности лесодобывающей компании Стива Хамфриса. Во время поездки по лесу их автомобиль напарывается на шипы, оставленные на земле экотеррористами.

Юджин Виктор Тумс был помещён в изолятор в Балтиморе. Он попытался бежать, но передумал. Вскоре его начинает навещать психолог — доктор Аарон Монте. Скалли и Малдер присутствуют на заключительных слушаниях по делу Тумса. В суде маньяка признают нормальным, ведь доктор Монте утверждает, что нападение Тумса на Скалли было вызванно ошибочным подозрением Тумса в убийствах. Малдер пытается заострить внимание присяжных на вещественных доказательствах и физиологии Тумса, но те игнорируют его попытки. Юджина Тумса выпускают на свободу, дают ему приёмную семью и работу. Доктор Монте продолжает свои наблюдения за бывшим подопечным.

В Буффало (штат Нью-Йорк), детектив полиции Шэрон Лазард находит на аллее девочку, Мишель Бишоп. Она, похоже, потерялась. Лазард забирает девочку в полицейский участок и оставляет, чтобы её допросил другой детектив — Рудольф Барбола. Однако, чуть позже Барбола разбивается, будучи выброшенным из окна. Лазард подключает Малдера и Скалли. Она рассказывает им, что Мишель утверждает, будто на Барболу напал человек, хотя девочка была единственным человеком в комнате в момент самоубийства детектива.

Малдера и Скалли вызывают для расследования убийства учёного, занимавшегося реактивными самолётами: он оказался заблокирован в воздушной камере, и его засосало в турбину самолёта. Это не первая смерть в среде местных учёных: Артур Грейбл умер от несчастного случая несколькими месяцами ранее. По мере сбора доказательств главным подозреваемым становится уборщик Роланд — аутист со способностью к решению комплексных чисел.

Посреди ночи «Глубокая глотка» звонит Малдеру, чтобы передать ему важную информацию. Некий мужчина успешно ускользает от полиции: в конце погони по скоростному шоссе прыгает в реку и тут же исчезает. Один из офицеров подстрелил беглеца, но кровавый след, который тот оставил — зелёного цвета. Малдер следует подсказкам, которые выводят его на информацию, о которой прежде он не мог и мечтать. Это значит, что кто-то умрёт, а возможно — это конец «Секретных материалов».